二氧化碳（CO2）是大家熟知的温室气体分子，但它同时也是廉价易得、无毒、可再生的理想C1合成子。在环境和能源问题日益严重的今天，CO2的有效固定和利用引起越来越多研究者的关注。四川大学化学学院青年千人余达刚教授课题组自2015年成立以来，主要集中于CO2的新型转化研究和开发新颖高效的CO2催化转化体系。该团队近两年基于“CO2 = CO + [O]”的研究理念已经实现了C(sp2)-H键酰胺化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 7068）和内酯化反应（Org. Lett., 2017, 19, 396），通过设计多组分串联反应高效、高选择性地构建含氟噁唑啉酮类化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10022），并结合去芳构化策略构建了吲哚啉类化合物（ACS Catal., 2017, 7, 8324）以及实现了可见光促进的烯烃高效、高选择性硫羧基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15416）。目前CO2参与的不对称碳-碳成键反应鲜有报道，该课题组近期在这一领域又取得一项重要的进展，首次实现了CO2参与的烯烃不对称还原羟甲基化反应，可以从芳基乙烯和1,3-丁二烯出发，高对映选择性地构建一系列具有光学活性的高苄醇/烯丙醇化合物。
图1. CO2参与的烯烃不对称还原羟甲基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先以底物1a作为模板底物，以甲基二甲氧基硅烷（Me(MeO)2SiH）作为还原剂进行条件筛选，在环己烷（CyH）溶剂中以5 mol%的Cu(OAc)2和6 mol%的手性双膦配体为催化剂，40 ℃条件下反应24小时。作者对不同骨架结构与取代基的手性双膦配体进行了考察，发现使用(R)-DTBM-SEGPHOS（L3）可以取得较好的反应结果，以20%的收率及98:2的对映选择性得到目标产物2a。进一步筛选硅烷、溶剂、反应温度和添加剂等，他们最终得到最佳的反应条件：以5 mol%的Cu(OAc)2和6 mol%的(R)-DTBM-SEGPHOS作为催化剂、三乙氧基硅烷（(EtO)3SiH）作为还原剂、环己烷作为溶剂、醋酸铯作为添加剂，60 ℃条件下反应24小时，以94%的收率、98:2的对映选择性得到还原羟甲基化的产物2a。作者通过合成相应的对硝基苯磺酸酯并进行X射线单晶衍射分析，确定2a的绝对构型为S 构型。
图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最佳的反应条件下，作者考察了芳基乙烯底物的适用范围，该反应具有非常好的底物适用性。他们发现联苯乙烯不管进行吸电子、给电子基团还是杂环取代（2b–2i），均不会对对映选择性的控制造成明显影响。给电子取代基、弱吸电子取代基修饰的简单苯乙烯类底物参与反应也具有很好的适用性（2k-2x）。
图3. 芳基乙烯类底物的拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了进一步考察该反应的适用性，作者还将该反应拓展到1,3-二烯类化合物中。与苯乙烯类底物相比，1,3-二烯化合物的不对称氢化羟甲基化面临以下挑战：（1）1,2与1,4-加成的选择性问题；（2）烯烃双键E/Z 构型的控制问题；（3）单羟甲基化与多羟甲基化产物的竞争问题。通过对一系列反应条件的优化，作者最终仍以高收率（63%-91%）、优秀的Z/E 选择性（> 20:1）以及高对映选择性（er: 90:10-97:3）得到一系列目标产物。
图4. 1,3-二烯类底物的拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
此外，作者还对反应的机理进行了探究。首先，CO2和硅烷在铜/配体的存在下可以生成甲酸硅酯（5），但是该中间体在标准条件下不能生成目标产物。这一现象也解释了为什么反应需要使用过量的硅烷（8当量）。化学计量实验证实了苄基铜物种的存在，该物种在CO2氛围下可顺利发生插入生成羧酸铜。结合以上实验以及文献报道，作者提出以下催化循环：硅烷还原铜盐生成氢化铜物种，烯烃高对映选性插入氢化铜物种形成手性苄基铜物种，该中间体被CO2捕获生成羧酸，进一步还原以及氟化铵水解得到最终的目标产物。
图5. 机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了展示该反应的实用性，作者对部分产物进一步衍生化。产物2a和一系列亲核试剂（硫、膦、卤素）发生亲核取代反应构建C−S、C−P、C−I以及C−Br键。2n通过简单的转化可高效合成天然产物(R)-(-)-curcumene。2o经过一步氧化可转化为商品化的非甾体抗炎药——布洛芬。一系列的转化充分证明了该方法在合成具有生理活性的药物中间体以及天然产物中具有重要的应用价值。
图6. 产物的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
综上所述，余达刚教授团队实现了新颖的CO2参与烯烃的不对称还原羟甲基化反应，为今后CO2参与的不对称碳-碳成键反应提供了新的思路，也为手性醇的合成提供了新的途径。相关研究结果近期作为封面文章发表于Journal of the American Chemical Society。
图7. 当期JACS封面。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Yong-Yuan Gui, Naifu Hu, Xiao-Wang Chen, Li−Li Liao, Tao Ju, Jian-Heng Ye, Zhen Zhang, Jing Li, Da-Gang Yu
Highly Regio- and Enantioselective Copper-Catalyzed Reductive Hydroxymethylation of Styrenes and 1,3-Dienes with CO2
J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 17011, DOI: 10.1021/jacs.7b10149
导师介绍
余达刚
http://www.x-mol.com/university/faculty/18372
课题组主页
http://chem.scu.edu.cn/test/jiaoshi/yudagang
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