真菌代谢产物是药物分子或先导化合物的重要来源之一。2016年，哈佛大学医学院的Jon Clardy教授从真菌T. harzianum 和细菌Streptomyces sp. 的共生环境产生的次级代谢产物中分离发现了一种Homodimericin A的天然产物（J. Am. Chem.Soc., 2016, 138, 12324）。研究表明，在真菌和细菌竞争性生长的过程中，细菌会产生一种Bafilomycin C1（巴弗洛霉素）的化合物，可作为ATP酶抑制剂起到抑制真菌生长的作用，作为生物应答，真菌则会产生相应的化学物质进行有效防御，其中包括Homodimericin和相关同源物。目前，关于Homodimericin和其同源物如何抵抗细菌侵袭的具体作用机制尚不明确，但该类化合物的发现为发展新型的抗菌药物开创了良好的开端。
天然产物Homodimericin A结构复杂而新颖，具有六个环系、八个连续的手性中心，其中包括三个季碳原子，因此在化学合成上具有一定的挑战性。自发现以来，国内外许多实验室对其展开了全合成研究，使该分子成为天然产物合成领域的研究热点。清华大学药学院的唐叶峰课题组基于理性的设计和生源合成，设计了一条简洁高效的仿生合成路线，仅用5个月时间即完成了该天然产物的全合成，文章近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，位列该期刊当月“most accessed”论文之一。
作者对天然产物Homodimericin A的逆合成分析如下图所示（图1）。根据生源假说，目标分子可以由前体2经过分子内羰基-烯环化反应和去甲基保护得到，而化合物2则可以由前体3经分子内Diels-Alder反应构建。对于三环中间体3来说，作者希望从单体化合物4以形式上的[3+2]环加成反应（或称为Double Michael加成反应）获得。为了高效构建多取代苯醌单体4，作者拟采用Moore重排反应作为关键步骤，从前体5出发，经过串联的[4e]-电开环/[6e]-电环化反应得到。最后，环丁酮衍生物5可以逆推至三个简单易得的片段。
图1. Homodimericin A的逆合成分析。
作者从商业化的二溴化合物7出发（图2），经过三步简单的转化即可得到环丁酮衍生物5。在加热条件下，化合物5可以顺利发生Moore重排反应得到相应的扩环产物，后者经过氧化即可得到多取代苯醌化合物4。该化合物在碱性条件下发生Double Michael加成反应，得到相应的二聚体，经过进一步的氧化转化可以得到三环化合物3。作者通过条件筛选发现，在加热条件下化合物3可以通过串联的Diels-Alder/羰基-烯环化反应（path a），一步构建目标分子中的笼状骨架结构10，其结构通过X射线单晶衍射表征得以证明。最后，化合物10在MgI2的条件下去甲基保护便可得到天然产物Homodimericin A。另外，作者发现化合物5亦可以通过分子内串联的Diels-Alder/烯反应（path b）得到天然产物Homodimericin A的结构类似物12，其结构也通过X射线单晶衍射表征得以确证。
图2. Homodimericin A的合成路线。
至此，整条合成路线从商业可得的简单原料出发，利用多个串联反应作为关键步骤，仅以10步反应便高效地完成了Homodimericin A的仿生全合成。该研究工作为解析天然产物的生源合成途径提供了实验依据。同时，作者在合成过程中还得到一些该天然产物的生源合成中间体和结构类似物，为后续研究此类天然产物的生物功能和发展新型的抗菌药物奠定了基础。
该论文作者为：Juan Feng, Xiaoqiang Lei, Zhen Guo, Prof. Yefeng Tang
Total Synthesis of Homodimericin A
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7895, DOI: 10.1002/anie.201702893
导师介绍
唐叶峰
来源：X一MOL资讯
